Cause Varicocele: ROS, Ipossia e Frammentazione del DNA dello spermatozoo
Il varicocele è una dilatazione delle vene del plesso pampiniforme causata prevalentemente da valvole incompetenti che creano un reflusso nelle vene spermatiche con conseguente stasi venosa e ristagno.
Questa anomalia anatomica è riconosciuta come una delle maggiori cause dell'infertilità maschile secondo Evers JLH, 2003.
In realtà nella patogenesi dell'infertilità del varicocele esiste una stretta correlazione tra infertilità da varicocele e stress ossidativo ;infatti più elevati livelli di Ros (Reactive Oxigen Species), prodotti della perossidazione lipidica ed una diminuzione della capacità antiossidante totale detta TAC, sono stati osservati in uomini infertili con varicocele rispetto ad altri infertili secondo Sacamoto, 2008. Gli elevati livelli di ossido nitrico e Perossinitriti ( potenti Ros antiossidanti )sono stati trovati nell'endotelio delle vene dilatate in biopsie di pazienti infertili ,con varicocele, secondo Rosselli 1995. L'ossido nitrico in eccesso causa anche una immobilità spermatica ed un aumento dell'apoptosi , secondo Santoro nel 2007 .
Inoltre elevate quantità di droplets Citoplasmatici sono presenti negli spermatozoi immaturi in pazienti con varicocele. I droplets citoplasmatici sono fonti di Ros perché tipici enzimi come il G6PDH e il Sod che rilasciano ROS nei tubuli seminiferi .
Tra i potenziali meccanismi che inducono ROS , nel varicocele producendo lo stress ossidativo (OS), ancora non è chiaro se siano da ricercarsi nella sua fisiopatologia; il varicocele può creare una ipossia testicolare, una ipertermia scrotale, un reflusso di metaboliti e anche un accumulo di cadmio;tutto questo potrebbe elevare i Ros e questo si può constatare attraverso la frammentazione del DNA e la apoptosi degli spermatozoi e questo potrebbe portare poi all'infertilità maschile creando un danneggiamento spermatico .
IPOSSIA.
Crea un danneggiamento spermatico e l apoptosi del varicocele sempre a livello testicolare Epididimario. l'ipossia è dovuta la stasi venosa e il ristagno di sangue per una non corretta circolazione e può determinare uno stato infiammatorio con elevate produzione di Citochine IL 1, IL 6, note per essere fonte di Ros. Questo spiega anche come un'elevata frequenza di leucospermia, sia stata riscontrata in seminali di infertili con varicocele comparata ad altri tipi di infertilità (Agarwal 2013). Secondo questo autore le cellule che producono Ros ,in eccesso in condizioni di riscaldamento ed ipossia del testicolo sono:
- Le cellule principali delle ritmo metabolico attive e quindi abili a generare Ros e queste sono generalmente presenti in tutti e tre i segmenti dell'epididimo
- Le cellule endoteliali del plesso pampiniforme dilatato che producono eccesso di ossido nitrico
- Le cellule testicolari che comprendono cellule germinali progenitrici delle cellule di leydig, i macrofagi e le cellule peritubulari
L'impatto negativo dei Ros sulla funzione spermatica è la causa della alterazione strutturale funzionale e quindi di infertilità.
FRAMMENTAZIONE del DNA spermatico.
Consiste nella rottura in più punti della singola o doppia elica del DNA nucleare dello spermatozoo. questa frammentazione è importante soprattutto per le sue implicazioni cliniche poiché è considerata oggi una delle maggiori cause di infertilità. Infatti il danno del DNA spermatico è spesso associato a: scarsa qualità spermatica, fallimento riproduttivo sia spontaneo che con ART, mancato sviluppo embrionale e abortività, difetti alla nascita della prole ,secondo Enciso, 2013.
Come si misura la frammentazione delle del DNA spermatico ?
Può essere determinata con varie metodiche che forniscono in percentuale la quantità di spermatozoi con DNA frammentato espressa in DNA fragmentation Index.
I differenti metodi potrebbero rilevare diversi tipi di rottura del Dna. La mancanza di standardizzazione dei metodi e di chiarezza dei cut-off, rendono difficile la comparazione dei risultati . Fanno eccezione le metodiche SCSA ed SCD per le quali è stato stabilito un valore soglia del 30% oltre il quale,il potenziale di fertilità può essere compromesso.
Cio’ ha permesso di stabilire un grading di valori correlati al potenziale di infertilità .
Un dato oggettivo è che la frammentazione del DNA spermatico è più elevata nei pazienti infertili con varicocele rispetto ad altri tipi di infertilità e due sono i probabili meccanismi che potrebbero spiegare questo fenomeno: lo stress ossidativo e l'apoptosi
La stretta correlazione tra SDF , Sperm Dna Fragmentation, e varicocele è dimostrata da diversi autori in letteratura.
Prove oggettive indicano dunque che la frammentazione del DNA spermatico è complessivamente aumentata in uomini con varicocele clinico palpabile in particolare in quelli con parametri seminali alterati . Tale aumento è solitamente accompagnato da alterazioni dei markers di stress ossidativo e di funzione spermatica come l'alfa glucosidasi.
Correzione Chirurgica o Microchirurgica del Varicocele
In realtà la correzione chirurgica del varicocele cioè la Varicocelrectomia, è stata vista come il trattamento d'elezione per ridurre SDF nel varicocele. Oltre i 21 studi pubblicati gli ultimi 12 anni con più di 1200 i soggetti infertili con varicocele, hanno valutato l'effetto della varicocelectomia sulla SDF. 1.l'inequivocabile decremento della percentuale della SDF dopo riparazioni del varicocele in pazienti affetti da varicocele palpabile,+ inoltre anche la concomitante riduzione di marker di iOS dopo varicocelectomia. Uno studio di Dada R del 2010 dimostra che l'effetto benefico della riparazione varicocele sull SDF tempo- dipendente poiché dopo sei mesi dalla varicocelectomia è stata vista una diminuzione dello stress ossidativo e del SDF .altri studi supportano i benefici di riparare varicocele sia sulla riduzione della frammentazione del DNA indotta dallo stress ossidativo sia sul potenziale di fertilità soprattutto nei pazienti con varicocele infertili e
seme alterato.
da Esteves 2016 è stato proposto che lo studio della frammentazione del DNA spermatico è un test complementare all' esame del liquido seminale convenzionale ;nel 2017 le linee guida della società medicina traslazionale ha proposto quattro scenari clinici nei quali il varicocele dove il test DSDF è maggiormente indicato.
In conclusione
1 ruolo centrale dello stress ossidativo nella fisiopatologia dell'infertilità varicocele correlati
2 la frammentazione del DNA spermatico come conseguenza critica il danno ossidativo potrebbe essere la causa di infertilita nel varicocele
3 l'importanza di inserire lo studio della frammentazione DNA spermatico nel management clinico del varicocele con opportuna counselling sui potenziali effetti negativi della stessa sulla fertilità maschile
4 la riparazione Microchirurgica del varicocele è riconosciuta come strategia migliore per ridurre la frammentazione del DNA ,migliorare gli outcomes riproduttivi in alcune tipologie di varicocele